Tổng hợp Torcetrapib

Nhu cầu cholesterol trong chế độ ăn uống được ester hóa để được hấp thụ từ ruột. Các enzyme, protein chuyển cholesterylester (CETP), sau đó hoàn thành việc hấp thụ cholesterol. Các loại thuốc can thiệp vào hoạt động của các peptide này sẽ giúp giảm mức cholesterol bằng cách bổ sung cho hoạt động của các statin ức chế sản xuất cholesterol nội sinh. Chất ức chế CETP torcetrapib (8) tỏ ra rất hiệu quả trong việc giảm mức cholesterol ở người; Thuốc không chỉ hạ thấp lipoprotein mật độ thấp (LDL và VLDL) mà còn tăng nồng độ mật độ cao, lipoprotein tốt (HDL). Tác nhân này, chỉ có một thời gian ngắn trên thị trường do các báo cáo an toàn bất lợi, được đưa vào đây để minh họa một phương pháp bất thường để điều chế tetrahydroquinolines.

Tổng hợp Torcetrapib: Bằng sáng chế Hoa Kỳ số 6.313.142 Cũng xem:[21][22]

Phản ứng của trifluoromethylaniline (1) với propanal với sự hiện diện của benzotriazole (2) gắn với aminal (3). Ngưng tụ (3) với vinyl carbamate (4) thu được vòng tetrahydroquinoline (5) với sự trục xuất của mảnh benzotriazole. Nitơ vòng sau đó được bảo vệ dưới dạng ethyl carbamate bằng cách acyl hóa với ethyl chloroformate (6). Chức năng benzyl carbamate trên nitơ ở vị trí 4 được loại bỏ tiếp theo bằng cách khử với ammonium formate trên palladi để thu được amin chính; hợp chất này sau đó được phân giải thành muối tibrat dibenzyl của nó để thu được đồng phân 2R, 4S (7). Quá trình khử ion hóa với bis-trifuoromethyl benzaldehyd với sự hiện diện của natri triacetoxyborohydride sau đó là acyl hóa với methyl chloroformate hoàn thành quá trình tổng hợp torcetrapib (8).

Liên quan

Tài liệu tham khảo

WikiPedia: Torcetrapib http://www.cholesteroldoc.com/cetp-inhibitors.htm#... http://patient-research.elsevier.com/patientresear... http://patient-research.elsevier.com/patientresear... http://www.google.com/patents?vid=6313142 http://www.medscape.com/viewarticle/548725_print http://www.pfizer.com/pfizer/are/investors_release... http://mit.edu/chemistry/buchwald/research/project... http://chemapps.stolaf.edu/jmol/jmol.php?model=FC(... http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=torcetr... http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00134173